BRASINOESTEROIDES NATURALES Y ANÁLOGOS
SINTÉTICOS
Laboratorio de
Productos Naturales. Facultad de Química.
Universidad de
la Habana. C. Habana 10 400 CUBA.
(Please cite this review as Martin A.
Iglesias-Arteaga, Roxana Pérez Gil, Francisco Coll
Manchado "Brasinoesteroides Naturales y Análogos
Sintéticos" Revista CENIC, Ciencias Químicas 1996, V-27(1-2-3),
pp. 3-12)
Abstract. The main aspects on the structure, synthesis and biological activity of
naturally occurring brassinosteroids are briefly
presented. A compilation of the structure and biological activity of synthetic brassinosteroids analogs reported to date is offered.
SUMARIO.
3.
Características estructurales de los brasinoesteroides.
Relación estructura-actividad.
4.
Síntesis de brasinoesteroides.
5.
Análogos sintéticos de brasinoesteroides. Estructura
y actividad biológica.
5.1.
Análogos con modificaciones en el núcleo esteroidal.
5.2.
Análogos con modificaciones en la cadena lateral.
5.3.
Análogos con núcleo de androstano, pregnano, bisnorcolano y colestano.
5.4.
Análogos portadores de agrupaciones de tipo éter en la posición C22.
5.4.1.
Compuestos de tipo 22-alquil éter.
5.4.2.
Análogos espirostánicos de brasinoesteroides.
5.5.
Solanidanos, 22,26-epiminocolestanos y espirosolanos análogos de brasinoesteroides.
1. Introducción.
Estudios encaminados al esclarecimiento del mecanismo de acción de estos
compuestos han llevado a la síntesis de análogos estructurales no presentes en
la naturaleza, que han producido efectos cualitativamente similares a los de
los compuestos naturales. Estos análogos de brasinoesteroides
han concentrado la atención de varios grupos de investigación que han abordado
la obtención y el estudio de las propiedades como estimuladores del crecimiento
vegetal de una amplia gama de ellos, que en general se caracterizan por
reproducir sólo determinadas agrupaciones estructurales presentes en los brasinoesteroides naturales; agrupaciones que producto de
los estudios realizados se conoce que tienen una marcada incidencia en la
actividad biológica.
Varios resúmenes, en lengua inglesa, han tratado los elementos relacionados
con el aislamiento, la síntesis y la actividad biológica de los brasinoesteroides naturales. A pesar de los numerosos
reportes sobre la síntesis y estudio de la actividad de análogos de brasinoesteroides, los resúmenes publicados sólo recogen
parcialmente los resultados obtenidos en esta línea. El presente trabajo
pretende resumir aspectos generales acerca de los brasinoesteroides
naturales y ofrecer una visión lo más abarcadora posible del trabajo realizado
en el estudio de la actividad biológica de diferentes análogos de brasinoesteroides.
2. Brasinoesteroides naturales, distribución en
la naturaleza. Bioensayos y técnicas microanalítcas
para la determinación de su presencia y actividad.
Tras la identificación de la brasinólida
(1), han sido aislados y caracterizados decenas de compuestos con
características estructurales semejantes (Figura 1) que han mostrado
diferentes grados de actividad estimuladora de la elongación y división
celular. Estos compuestos, además de la brasinólida
(1), que es el representante más activo, conforman la familia de los brasinoesteroides que en general son considerados por
muchos especialistas como la sexta clase de hormona vegetal4,5. Se reporta
que su aplicación a diferentes cultivos produce aumentos de los rendimientos
que son considerados económicamente interesantes6. Estudios realizados en el campo de la entomología indican que varios
integrantes de esta familia presentan actividad antiecdisteroide
y neurodepresora en diferentes insectos7,8,9.
Existe una serie de bioensayos como los del Enraizamiento del Tomate
(ET), Primer internodo del Frijol (PIF),
Peso de los Cotiledones del Rábano (PCR) y Longitud del Hipocotilo del Rábano (LHR) que han sido aplicados
en la evaluación de la actividad biológica de los brasinoesteroides
naturales. Debido a la cantidad extremadamente pequeña en que estos compuestos
están presentes en las plantas, han sido desarrollados procedimientos microanalíticos basados en la combinación de técnicas de
separación [Cromatografía Gaseosa (CG) y Cromatografía
Líquida de Alta Resolución (HPLC)], técnicas de
determinación estructural [Espectrometría de Masas con monitoreo selectivo
de iones (EM-MSI)] y bioensayos de alta sensibilidad. [Inclinación
de la Lámina de Arroz (ILA), Segundo Internodo
del Frijol (SIF) y el Desenrrollamiento
de la Hoja del Trigo (DHT)]10.
En general cuando se obtiene una fracción de alta pureza que responde
positivamente a alguno de los bioensayos ya mencionados, la misma se somete a
análisis haciendo uso de CG en combinación con EM-MSI que conduce
a la identificación del compuesto presente si se trata de una sustancia
previamente conocida11. La identificación de compuestos desconocidos requiere
por lo general la combinación de varias técnicas de determinación estructural12.
FIGURA 1. Algunos brasinoesteroides naturales.
Estudios realizados en diferentes plantas han demostrado que las semillas
no maduras son una fuente rica en estas hormonas vegetales. Yokota
y colaboradores analizaron semillas no maduras de frijol caballero (Dolichos lablab)
y como resultado aislaron brasinólida (1), dolicólida (2), homodolicólida
(3), castasterona (6), dolicosterona
(9), homodolicosterona (10), 6-desoxocastasterona
(15) y 6-desoxodolicosterona (16)13-16. Han sido exhaustivamente examinadas
semillas no maduras defrijol común (Phaseolus vulgaris)
y se ha encontrado que contienen brasinólida
(1), dolicólida (2), castasterona
(6), 2-epicastasterona (7), 3-epicastasterona (8), dolicosterona
(9), 3,24-diepicastasterona (12), 24-epicastasterona (13), 6-desoxocastasterona
(15), 6-desoxodolicosterona (16), 6-desoxohomodolicosterona (17),
25-metildolicosterona (18), 2-epi-25-metildolicosterona (20),
2,3-diepi-25-metildolicosterona (21), 23-O-b-glucopiranosil-25-metildolicosterona
(19), tifasterol (22) y teasterona
(23)17.
Recientemente ha sido reportada la presencia de brasinólida
(1) y castasterona (6) en el polen
de la naranja (Citrus sinensis)18,
girasol (Helianthus annus)19, pino (Pinus silvestris)20 y en semillas
de rábano (Raphanus sativus)21. El intenso trabajo realizado ha
aportado hasta la fecha más de sesenta brasinoesteroides,
de los cuales veintinueve libres y dos conjugados han sido aislados en estado
puro22. Se han detectado también brasinoesteroides en
los tejidos vegetativos de las plantas (raíces, tallos)17,22,
pero su contenido no es comparable al encontrado en los tejidos reproductivos
como el polen y las semillas no maduras.
3. Características estructurales de los brasinoesteroides.
Relación estructura-actividad.
Todos los brasinoesteroides naturales hasta ahora
conocidos son derivados polihidroxilados del 5a-colestano y pueden presentar desde veintisiete hasta veintinueve átomos de carbono.
Las agrupaciones funcionales que se suponen sean las responsables de la
actividad biológica de estos compuestos, están concentradas en tres fragmentos
fundamentales del esqueleto colestánico; estos son
los anillos A y B y la cadena lateral.
Los brasinoesteroides pueden ser clasificados6
en compuestos de C27 [sin sustituyentes en C-24] (4 y 11), C28
[24-metil] (1, 2, 5-9, 12, 13, 15, 16, 22 y 23) y C29 [24-etil]
(3, 10, 14 y 17), atendiendo a la naturaleza del sustituyente
alquílico presente en la posición C-24 de la cadena lateral que presenta
salvo contadas excepciones (5, 12 y 13), configuración S. Algunos
compuestos naturales presentan agrupaciones 24-exometiliden (2, 9 y 16) y
24-exoetiliden (3, 10 y 17). También han sido aislados algunos compuestos
de C29 que presentan un grupo metilo adicional en la posición
C-25 (18-21). Por otra parte, el sistema diol
presente en las posiciones C-22 y C-23 de la cadena lateral se
presenta en todos los brasinoesteroides naturales con
una configuración 22R, 23R sin excepción. Según muestran estudios
realizados, para una buena actividad biológica es esencial la presencia del
sistema diol mencionado, además de un grupo alquílico
sobre C-24 con configuración S.
Según la naturaleza de las funciones oxigenadas presentes en el anillo B,
los brasinoesteroides pueden ser clasificados en
derivados 7-oxalactónicos (1-5), cetónicos (6-14 y
18-23) y 6-desoxigenados (15-17), presentando los compuestos lactónicos la mayor actividad, los cetónicos
actividad algo más reducida, mientras que los derivados 6-desoxigenados han
mostrado débiles propiedades como estimuladores del crecimiento vegetal.
Han sido aislados brasinoesteroides que presentan
las cuatro orientaciones posibles para los grupos hidroxilos en las posiciones C-2
y C-3, además de compuestos que presentan grupos hidroxilos en otras
posiciones del anillo A. En general se observa en los compuestos
portadores del sistema 2,3 diol el siguiente orden
decreciente de actividad biológica 2a,3a > 2a,3b > 2b,3a > 2b,3b. Por otra
parte los portadores de una sola función hidroxílica
en el anillo A, manifiestan propiedades más débiles que los portadores
del sistema diol. Esto sugiere que la presencia de un
grupo hidroxilo 2a es esencial para una potente actividad
biológica. La Tabla 1 muestra la actividad biológica que presentan
algunos de los representantes de esta familia en los bioensayos ILA, LHR
y ET17.
TABLA 1. Actividad biológica (%) mostrada por algunos de los brasinoesteroides naturales.
Ensayo |
Brasinoesteroide natural |
|||||
|
1 |
2 |
4 |
5 |
6 |
14 |
ILA |
100 |
10 |
5 |
10 |
50 |
50 |
ER |
100 |
|
100 |
10 |
|
1 |
ET |
100 |
|
10 |
10 |
|
50 |
4. Síntesis de brasinoesteroides.
Hasta la fecha todos los brasinoesteroides
naturales conocidos han sido sintetizados utilizando como materias primas,
esteroles naturales portadores de las agrupaciones adecuadas para realizar la
introducción de las funciones características de la familia. En varios trabajos23-27 han
sido discutidos los esquemas de síntesis seguidos en los que se reconocen dos
tareas: la funcionalización los de anillos A y B y la
construcción de la cadena lateral.
En la funcionalización de los anillos A y B han sido
utilizados fundamentalmenteD5-3b-hidroxiesteroides
aunque se reporta la utilización 3b-hidroxi-esteroides portadores de insaturaciones en las posiciones 5
y 728. Generalmente
el D5-3b-hidroxiesteroidees convertido en el i-esteroide o su éter metílico o
bencílico28,29 que produce por oxidación el 3a,5ciclo-6-oxoesteroide a partir del
cual ha sido realizada la funcionalización utilizando diferentes metodologías31,32,33 (Figura 2).
Han sido utilizados además compuestos pertenecientes a la serie 5b portadores de grupos hidroxilos en las posiciones C-3 y C-6
en la preparación de 3a-hidroxi-6-oxoesteroides y del D2-6-oxoesteroide34-36.
1) MsCl
o TsCl/pir. b) NaAc/acetona refl. 2) Jones, PCC o
PDC. 3) TsOH/NaBr/DMF refl. 4) OsO4/ONMM/THF. 5) Ac2O/pir. b) AMCPB o
CF3CO3H. 6) Na2CO3/MeOH. b) HCl
5% refl. 7) HBr/EtAcO refl.
8) LiBr/Li2CO3/DMF refl. 9)
AMCPB o CF3CO3H 10) Li2CO3/DMf refl. 11) OsO4/ONMM/acetona 12) CF3SO2SiMe3/Et3N
0o C. 13) O3/pir -70o C.
14) TsOH/LiBr/DMF refl. 15)
NaBH4/MeOH. b) HCl 6M/THF. 16) AgAcO/HAcO 60o C. 17) MeOH/KOH. 18) HAcO/H2SO4
5N refl. 19) MeOH/KOH.
FIGURA 2. Algunas metodologías utilizadas en la funcionalización de los
anillos A y B.
Incuestionablemente, la tarea más compleja consiste en la reproducción de
la cadena lateral generalmente portadora de cuatro centros quirales
contiguos. Dada la complejidad estructural, han sido reportadas numerosas vías (Figura
3) que pueden clasificarse atendiendo a la forma en que se realiza la
introducción del sistema 22,23 diol.
a. Osmilación
o epoxidación de dobles enlaces 22-2337-39.
b. Epoxidación
de dobles enlaces 23-24 y apertura del epóxido40,41.
c. Reacción de organometálicos
con un aldehído en C-23 a-oxigenado42.
d. Reacción de un organometálico
a-oxigenado con un aldehído en C-2243-45.
FIGURA 3. Construcción de la cadena lateral de los brasinoesteroides.
Ha sido reportada además, la construcción de la cadena lateral a partir de 22R-hidroxi-23-carboxilatos46, 20-cetoesteroides47 y
ácidos biliares48-51. Un denominador
común en los esquemas reportados es el gran número de pasos necesarios para la
obtención del objetivo final, así como el bajo rendimiento que en general se
alcanza.
5. Análogos sintéticos de brasinoesteroides.
Estructura y actividad biológica.
5.1. Análogos con modificaciones en el núcleo esteroidal.
Ensayo |
Análogo |
||||||||
|
24 |
25 |
26 |
27 |
28 |
29 |
30 |
31 |
32 |
ILA |
0.1 |
1 |
<0.1 |
0.1 |
0.1 |
1 |
<0.1 |
<0.1 |
<0.1 |
FIGURA 4. Estructura y actividad biológica*
(%) de análogos con modificaciones en el anillo B.
5.2. Análogos con modificaciones en la cadena lateral.
Los estudios reportados sobre la influencia que ejerce la introducción de modificaciones
en la cadena lateral son numerosos. Se destacan los realizados por varios
grupos de investigadores asiáticos que permiten hacer consideraciones
cualitativas sobre la relación estructura-actividad. Las estructuras y la
actividad biológica de los análogos obtenidos53-56 se muestran en la Figura 5.
Los resultados obtenidos corroboran que los compuestos con el sistema 22R,23R diol son más
activos que sus correspondientes isómeros 22S,23S y estos
a su vez más activos que los compuestos 22S,23R y 22R,23S.
Sorprendentemente la 22S,23S,24S-homobrasinólida
(35) es más activa que la 24-epi-28-homobrasinólida (36), la
28-norbrasinólida (4), y la 24-epibrasinólida natural (5).
Esto sugiere que la presencia y configuración S de un grupo alquilo en
la posición 24 puede ser más importante que la configuración del sistema 22,23
diol que puede, según estos datos, ser 22R,23R o 22S,23S17. Por otra
parte la eliminación de alguno o todos los sustituyentes característicos de la
cadena lateral, ocasiona la disminución de la actividad biológica al igual que
la sustitución en C25. Un caso interesante es el del compuesto (44),
con una cadena lateral de 7 átomos de carbono que muestra la misma actividad de
la brasinólida (1). Las consideraciones
hechas para los compuestos de tipo 7-oxalactona son perfectamente
válidas para los compuestos de tipo 6-oxo.
Análogos |
|||||||||||
Ensayo |
5 |
33 |
34 |
35 |
36 |
37 |
38 |
39 |
40 |
41 |
42 |
ILA |
10 |
5.0-10 |
100.0 |
50.0 |
|
|
|
0.1 |
|
|
|
ER |
|
100.0 |
10.0 |
3.0 |
|
0.5 |
10.0 |
|
|
1.0 |
|
ET |
10 |
3.0 |
1.0 |
|
|
1.0 |
1.0 |
|
|
|
|
Análogos |
|||||||||||
Ensayo |
43 |
44 |
45 |
46 |
48 |
49 |
50 |
51 |
52 |
54 |
|
ILA |
|
|
1.5 |
|
|
|
|
|
<0.1 |
|
|
ER |
|
100.0 |
|
|
<0.1 |
0.1 |
|
|
|
|
|
ET |
|
---- |
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
Figura 5. Estructura y actividad
biológica* (%) de análogos con modificaciones en la cadena lateral.
Independientemente de que algunos de los
compuestos citados hasta ahora pueden ser clasificados en esta categoría, la
mayor cantidad de datos en esta línea ha sido suministrada por un equipo de
trabajo radicado en el Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la
Academia de Ciencias de Checoslovaquia, que ha reportado un gran número
de análogos con diferentes modificaciones en la cadena lateral y en los anillos
A y B del núcleo esteroidal. Así, se
han sintetizado compuestos con esqueleto de androstano,
pregnano, bisnorcolano y colestano, estos últimos con cadena lateral no sustituida
que han mostrado variadas respuestas en el bioensayo del Primer y
Segundo Internodo del Frijol. Las Figuras
6 y 7 presentan las estructuras y la actividad biológica [en %, referida a
la 24-epibrasinólida (5) 100%] de los derivados de tipo androstano57,58 y
pregnano58-60, bisnorcolanos61 y colestanos62 obtenidos.
Resulta muy difícil realizar un análisis que conduzca a encontrar algún tipo
de regularidad en los resultados obtenidos por este grupo de trabajo, debido a
que las desviaciones del comportamiento esperado para los compuestos
sintetizados son marcadas y numerosas. Entre los derivados de tipo androstano los compuestos más activos no son como debe
esperarse los de tipo 7-oxalactona sino los compuestos de tipo 6-oxo;
adicionalmente y en contradicción con los criterios existentes al respecto,
entre los compuestos de tipo 6-ceto, el derivado portador del sistema diol 2b,3b es el más activo.
Por su parte, los derivados de tipo pregnano
también muestran una situación semejante a la descrita, aunque en general se
observa que este tipo de derivado es significativamente menos activo que los de
tipo androstano. Entre los derivados de tipo bisnorcolano, llama poderosamente la atención la actividad
biológica mostrada por el análogo (79) en el bioensayo (PIF). El
ácido libre presenta, según el reporte, una actividad equivalente a 7.5 veces
la actividad de la 24-epibrasinólida (5). La formación de derivados de
tipo amida o éster, disminuye la actividad de los
compuestos resultantes en ambos bioensayos. Por su parte, los derivados de tipo
colestano mostraron muy baja potencia como
estimuladores del crecimiento vegetal.
Ensayo |
androstanos |
||||||||
|
56 |
57 |
58 |
58 |
60 |
61 |
62 |
63 |
64 |
SIF |
60.0 |
0.2 |
<0.1 |
<0.1 |
0.1 |
<0.1 |
<0.1 |
3.0 |
80.0 |
Ensayo |
pregnanos |
||||||||
|
65 |
66 |
67 |
68 |
69 |
70 |
71 |
72 |
73 |
SIF |
<0.1 |
8.0 |
<0.1 |
<0.1 |
<0.1 |
0.2 |
0.8 |
0.5 |
<0.1 |
FIGURA 6. Estructura y actividad
biológica de análogos con núcleo de androstanos y pregnanos.
Ensayo |
bisnorcolanos |
||||||
|
79 |
80 |
81 |
82 |
83 |
84 |
85 |
PIF |
750 |
72 |
0.3 |
|
1.0 |
3.8 |
3.2 |
SIF |
14 |
<0.1 |
<0.1 |
<0.1 |
0.1 |
1.0 |
0.8 |
Ensayo |
colestanos |
|||
|
45 |
86 |
87 |
88 |
SIF |
0.1 |
<0.1 |
<0.1 |
0.1 |
FIGURA 7. Estructura y actividad
biológica de análogos derivados de bisnorcolanos y colestanos.
5.4. Análogos portadores de agrupaciones de tipo éter en la posición C22.
5.4.1. Compuestos de tipo 22-alquil éter.
En un interesante trabajo ha sido reportada la preparación de un grupo de
análogos portadores de agrupaciones de tipo O-alquil
éter en C-22, que han mostrado propiedades como estimuladores
del crecimiento vegetal63. Las estructruras de los
compuestos estudiados y su actividad biológica se muestran en la Figura 8
Se destaca el hecho de que en compuestos donde la cadena lateral ha sido
substancialmente simplificada, se mantengan las propiedades como estimuladores
del crecimiento vegetal.
Conc. (m g/ml) |
100 |
50 |
10 |
Comp. |
Elongación (mm) |
||
28 |
41 |
13 |
20 |
89 |
79 |
31 |
100 |
90 |
35 |
62 |
0 |
91 |
28 |
26 |
0 |
92 |
2 |
0 |
0 |
FIGURA 8. Estructura y actividad
biológica de análogos de tipo 22-alquil éter (Ensayo SIF).
5.4.2.
Análogos espirostánicos de brasinoesteroides.
Ha sido reportado un grupo de análogos que se caracterizan por tener una
cadena lateral espirocetálica y que en algunos casos
han mostrado aceptables propiedades como estimuladores de crecimiento vegetal.
Las estructuras de los referidos compuestos y resultados obtenidos en la
evaluación de la actividad biológica en el bioensayo ILA se muestran en
la Figura 923. Estos hechos
corroboran los criterios existentes acerca de la naturaleza y orientación de
las funciones oxigenadas en los anillos A y B. El compuesto
(95) de tipo 6-desoxo demostró ser inactivo, mientras que los
compuestos de tipo 6-ceto (96) y 7-oxalactona (105), presentan la
mayor actividad entre los derivados sintetizados. Estudios más recientes64
han demostrado que la modificación de la cadena lateral de las sapogeninas esteroidales produce
efectos en la actividad biológica, que van desde un aumento de la actividad
estimuladora de crecimiento vegetal, hasta el desarrollo de fitotoxicidad
in vitro65.
Ensayo |
espirostanos |
|||||||
|
95 |
96 |
97 |
100 |
101 |
103 |
104 |
105 |
ILA |
0 |
39 |
19 |
16 |
29 |
23 |
21 |
80 |
FIGURA 9. Estructura y actividad
biológica de análogos espirostánicos de brasinoesteroides.
5.5. Solanidanos, 22,26-epiminocolestanos y espirosolanos análogos de brasinoesteroides.
Figura 10. Solanidanos, 22,26-epiminocolestanos y
espirosolanos análogos de brasinoesteroides.
Hasta la fecha no existe una propuesta acerca del mecanismo de acción de
los brasinoesteroides; no se conoce tampoco si los
análogos de estructura más simple ejercen su acción en la forma estructural en
que son suministrados a las plantas, o son precursores biosintéticos
de compuestos bioactivos. La actividad de un análogo
puede no depender de cuan bien reproduzca las
características de los compuestos naturales, sino de su semejanza con los
precursores biosintéticos de los brasinoesteroides
naturales, esto es, de cuan posible sea su transformación en compuestos bioactivos. Recientemente con el objetivo de realizar
estudios relacionados con el metabolismo y transporte de estos compuestos, han
sido sintetizados análogos marcados con radioisótopos68-70. No
obstante, estas y otras interrogantes en la temática de los brasinoesteroides
y sus análogos siguen abiertas.
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(1) Facultad de Química, Universidad
Nacional Autónoma de México, martin.iglesias@unam.mx
(Please cite this review as Martin A.
Iglesias-Arteaga, Roxana Pérez Gil, Francisco Coll
Manchado "Brasinoesteroides Naturales y Análogos
Sintéticos" Revista CENIC, Ciencias Químicas 1996, V-27(1-2-3),
pp. 3-12)